Kuopiossa tutkijat koolla pohtimassa diabeteksen saloja

**

Kuopiossa järjestettiin 2-4.6.2009 ylempää korkeakoulututkintoa tavoitteleville opiskelijoille kurssi nimeltään "Cellular regulation of glucose metabolism related to insulin resistance and diabetes". Sain äsken kurssiabstraktit postissa.

Kurssilla esiteltiin tiistaina 2.6.2009 viimeisimmät tiedot siitä miten pienet molekyylit kuten esimerkiksi rasvat, aminohapot ja sokerit vaikuttavat enemmän tai vähemmän suoraan niihin geeneihin, jotka säätelevät aineenvaihduntaa. On löytynyt todella tärkeä ja kiinnostava aineenvaihdunnan tehostaja N-asetyyliglukoosiamiini, GlcNAc. Kun tämä glukoosiamiini yhdistyy O-glykosidisella liitoksella soluliman ja tuman valkuaisaineisiin, käynnistyy aineenvaihdunnallinen tapahtumasarja joka vaikuttaa insuliiniresistenssiin, diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään. Tämä O-GlcNAc -molekyyli aistii tehokkaasti ravintoaineiden saannissa tapahtuvia muutoksia (nutrient sensor). Avainkysymyksenä onkin miten voimakkaasti ravinnon kautta saadut hiilihydraatit vaikuttavat tähän molekyyliin? Miten kehittyy insuliiniresistenssi, diabeteksen selkeä tuntomerkki?

Tutkijat ovat havainneet, että liian voimakas ravintoainevirta heksoosiamiinireitin kautta voi laukaista insuliiniresistenssin ja keskeisenä tässä ei-toivotussa tapahtumassa näyttäisi olevan juuri tuo O-GlcNAc -molekyylin kyky aistia ravintoaineita. Heksoosiamiinireitissä sokereiden eri välituotteista valmistetaan N-asetyyliglukoosiamiinia, joten voi siis kuvitella, että sitä sokerista ihanuutta voi todellakin tulla liikaakin ruoan kautta tai liian aktiivisesti toimivan maksassa tapahtuvan glykolyysin myötä juuri diabeetikolle. Glukoosin aineenvaihdunta (palaminen) pitäisikin saada pois epänormaalilta ja sairastuttavalta heksoosiamiinireitiltä normaalille ja tervehdyttävälle pentoosifosfaattireitille.

Erikoislääkäri Jussi Pihlajamäki toi esille sen hälyttävän viestin, että tyypin 2 diabetes lisääntyy maailmanlaajuisesti kiihtyvään tahtiin. Syyllinenkin on löytynyt: me nautimme liian energiapitoisia ruokia ja liikumme liian vähän. Diabetesepidemia onkin oikeastaan kytköksissä lihavuusepidemiaan. Varsinkin vyötärönseudun varastorasva heikentää insuliinin tehoa ja maksa intoutuu muodostamaan lisää glukoosia, johon tarvitaan vielä enemmän insuliinia ja niin on ikävä kierre saanut alkunsa. Keskeistä diabeteksen etenemisessä on se miten kauan haiman beta-solut jaksavat ylläpitää insuliinin tuotantoaan vastatakseen tähän heikentyneeseen insuliinin tehoon.

Lähteet:

Gerald W. Hart + työryhmä. Signaling functions of O-linked β-N-acetylglucosamine transfer and removal on nuclear and cytoplasmic proteins.

Xiaoyong Yang. O-GlcNAc regulation of insulin signaling and insulin resistance.

Jussi Pihlajamäki. Insulin resistance and diabetes - partners in crime.
Matti Uusitupa. Gene-diet interaction in the prevention of type 2 diabetes.

Markku Laakso. Genetics of type 2 diabetes.

Keskiviikkona 3.6.2009 Kuopiossa jatkettiin glukoosin merkityksen pohdintaa. Olisin mielelläni ollut edes kärpäsenä katossa kun tohtori Renaud Dentin luennoi. Hän puhui glukoosin merkityksestä diabeetikolle. Glukoosi ei ainoastaan toimi energialähteenä soluille, vaan sen avulla välittyy tietoa siitä mikä on elimistön ravitsemuksellinen taso. Glukoosimäärän noustessa haima käynnistää insuliinin tuotannon. Insuliini sitten katkaisee glukoosin uudistuotannon (glukoneogeneesi) maksassa ja kiihdyttää vapaan glukoosin varastoitumista. Haiman tehon heikentyessä ja insuulinimäärien laskiessa tuloksena on diabeetikolle tyypillinen korkea verensokeri (hyperglykemia). Hyvin korkeana pitkään pysyttelevä verensokeri sekoittaa tämän herkän tiedonvälityksen glukoosin kautta. Maksa tuottaa ylimääräistä glukoosia vaikka sen oikeastaan pitäisi ymmärtää lopettaa glukoosin tuotanto. Sitä on jo ennestään liikaa!

Paaston aikana glukagoni -hormoni kiihdyttää glukoosin uudistuotantoa käynnistämällä ns. defosforylaation erityisen seriini 171 vaiheen avulla. Tähän liittyy myös muita tekijöitä kuten esim. CREB:n säätelemä CRTC2. Putosit mahdollisesti kärryiltä tässä vaiheessa näissä geenitason glukoosinsäätelyissä. Aavistanet kuitenkin, että näitä tutkimuksia tehdään, jotta paremmin ymmärrettäisiin miksi diabeetikolla glukoosin uudistuotanto "jää päälle" liian pitkäksi aikaa kohottaen jo ennestään korkeaa verensokeria.

Tohtori Dentin tuo kurssilaisille pohdittavaksi ihan uuden havainnon perinteisen glukagonin kautta tapahtuvan glukoosin uudistuotannon lisäksi: Veressä oleva glukoosi kiihdyttää itse omaa uudistuotantoaan heksoosiamiinireitin kautta. Avainasemassa tässä näyttäisi olevan tohtoreiden Hart ja Yang mainitsema O-GlcNAc -molekyyli. Tämän molekyylin pitäisi ymmärtää pysytellä taka-alalla, eikä työntää lisää glukoosia heksoosiamiinireitin kautta. Tohtori Dentin pitää heksoosiamiinireittiä kaiken pahan (diabeetikon hyperglykemia) alkuna ja juurena.

Tohtori Sami Heikkinen puhui erityisestä peroksisoomi proliferaatiota aktivoivasta gamma reseptorista (PPARgamma). Tämä PPAR on keskeisessä roolissa koko tässä diabetessairaudessa. Puhutaanhan, että diabetes on sekä sokerin että rasvan aineenvaihduntahäiriö. Tässä PPAR:ssa nämä havainnot yhdistyvät, sillä PPAR vaikuttaa triglyseridien varastointiin ja glukoosin tasapainoon sekä insuliiniherkkyyteen. Nykyään tiedetään jo aika tarkkaan miten PPAR vaikuttaa geenitasolla. Tässä on olemassa toisaalta Pro12 -geenimuoto, joka liittyy vahvasti tyypin 2 diabetesriskiin, toisaalta Ala12 -geenimuoto, jossa havaitaan parantunut insuliiniherkkyys ja vähäisempi taipumus varastoida rasvaa. Sanomattakin selvää on, että Ala12 -geenimuoto mieluusti saisi olla voimakkaammin esillä geenitason säätelyssä. Tohtori Heikkisen mukaan tähän terveyden suhteen edullisempaan tilanteeseen päästään ravintotekijöiden avulla (minua kiusaa kun Heikkinen ei suoraan sano mitkä ravintotekijät ovat merkityksellisiä, kysyn sitä häneltä!). Ainakin hiirikokeissa tämä on osoitettu. Ei ole siis yhdentekevää mitä syömme. Ruoan vaikutus terveyteemme (mm. tässä mainittu diabetes) on ihan ensiarvoisen tärkeää.

Tohtori Hannu Järveläinen oli kudosviljelmillään todennut, että korkea verensokeri on varsinaista myrkkyä diabeetikon verisuonille. Hyperglykemia muokkaa verisuonen seinämiä niin, että niistä tulee jäykkiä valtavasti kollageenia sisältäviä käytäviä. Ei ihme, että huonossa hoitotasapainossa olevaa diabeetikkoa uhkaa heikentynyt näkö ja alaraajojen häiriötilat.

Kuopiossa on professori Markku Laakson työryhmässä käynnissä valtavan laaja geenien kartoitustyö liittyen tyypin 2 diabetekseen. Työryhmässä kartoitetaan "kaikki" ne geenit, jotka vaikuttavat T2DM:n ilmentymiseen. Luonnollisesti työ on edelleen kovasti kesken, mutta aika "pitkällä" ollaan jo niiden geenien kartoituksessa, jotka johtavat insuliinin tuotannon heikentymiseen. Työryhmä on onnistunut löytämään jo 20 000 kpl yhden nukleotidin polymorfismeja tässä yhteydessä. Aikamoinen urakka on siis edessä!

Torstaina 4.6.2009 käsiteltiin kurssin aikana erilaisia mittausmenetelmiä, joilla on vähemmän yleistä mielenkiintoa.

Kaiken kaikkiaan täytyy sanoa, että on upeaa nähdä näin hienoa diabetestyötä Suomessa ja näin upeita kursseja saadaan jatkossakin järjestää lisää! Diabetes ja metabolinen oireyhtymä ovat sellaisia sairauksia, joiden parantamiseksi on syytä haudata kaikki mahdolliset sotakirveet ja etsiä yhdessä tehokkaimpia mahdollisia hoitokeinoja. Yllättävän vähän liputetaan sen puolesta, että diabeetikon olisi syytä rajoittaa hiilihydraattien saantia ravinnosta. Onko tämä vain vähemmän asian perehtyneen biologin toiveajattelua ja varsinaisten diabetesammattilaisten työpanoksen väheksymistä, että joskus tyypin 2 diabeetikoille voidaan mieluusti suositella entistä hiilihydraattitietoisempaa elämäntapaa?

Lähteet:

Renaud Dentin. Regulation of energy balance by the CREB coactivator TORC2.

Sami Heikkinen. PPARgamma2 and predisposition to metabolic disease.

Hannu Järveläinen. Hyperglycemia controls extracellular matrix modulation by human arterial smooth muscle cells.

Jagadish Vangipurapu (Markku Laakson työryhmästä). Identification of novel genes associated with insulin secretion and type 2 diabetes: a genome-wide association study.